Σημαντικές εξελίξεις στον τομέα της στοχευμένης θεραπείας του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) παρουσιάστηκαν στο Ετήσιο Συνέδριο της American Association for Cancer Research (AACR 2026), όπου ανακοινώθηκαν τα πρώτα κλινικά αποτελέσματα δύο νέας γενιάς αναστολέων του KRAS, του elisrasib για μεταλλάξεις KRAS G12C και του zoldonrasib για μεταλλάξεις KRAS G12D. Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν την αισιοδοξία ότι η μοριακά καθοδηγούμενη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα εισέρχεται σε μια νέα εποχή, με στόχο την υπέρβαση των μηχανισμών αντοχής και τη βελτίωση της μακροχρόνιας έκβασης των ασθενών.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS αποτελούν από τις συχνότερες ογκογόνες γενετικές αλλοιώσεις στο NSCLC. Παρότι οι πρώτοι αναστολείς της μετάλλαξης KRAS G12C, όπως οι sotorasib και adagrasib, άλλαξαν το θεραπευτικό τοπίο, η ανάπτυξη επίκτητης αντοχής και η περιορισμένη διάρκεια ανταπόκρισης παραμένουν σημαντικά κλινικά προβλήματα. Παράλληλα, για τους ασθενείς με μετάλλαξη KRAS G12D, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 4% των περιπτώσεων NSCLC, μέχρι σήμερα δεν υπήρχε εγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία.
Το elisrasib (D3S-001) αποτελεί έναν αναστολέα νέας γενιάς της KRAS G12C, σχεδιασμένο ώστε να εμφανίζει ισχυρότερη και σταθερότερη σύνδεση με την πρωτεΐνη-στόχο, περιορίζοντας την επανενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης που ευθύνεται για την ανάπτυξη αντοχής. Στη μελέτη φάσης I/II, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC, το φάρμακο παρουσίασε ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Στους ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει αναστολέα KRAS G12C, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης έφθασε το 58,8%, ενώ ο έλεγχος της νόσου επιτεύχθηκε στο 98,5% των ασθενών. Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ανήλθε στους 12,2 μήνες, με διάρκεια ανταπόκρισης που ξεπέρασε τους 16 μήνες.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι το elisrasib διατήρησε κλινική δραστικότητα ακόμη και σε ασθενείς που είχαν εμφανίσει αντοχή σε προηγούμενους αναστολείς KRAS G12C, επιτυγχάνοντας ποσοστό ανταπόκρισης 32.3%, ενώ καταγράφηκε αντικαρκινική δράση και σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, στοιχείο που υποδηλώνει πιθανή αποτελεσματική διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, η σημαντική μείωση ή ακόμη και πλήρης εκκαθάριση του κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA) συσχετίστηκε με καλύτερη ακτινολογική ανταπόκριση, επιβεβαιώνοντας τη δυναμική του ctDNA ως βιοδείκτη παρακολούθησης της θεραπείας.
Αντίστοιχα, ιδιαίτερα ενθαρρυντικά ήταν τα πρώτα κλινικά δεδομένα για το zoldonrasib (RMC-9805), τον πρώτο εκλεκτικό αναστολέα της ενεργού μορφής της μετάλλαξης KRAS G12D. Σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία, το φάρμακο πέτυχε επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης 52% και έλεγχο της νόσου στο 93% των συμμετεχόντων, με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου 11,1 μηνών. Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε υψηλό ποσοστό μείωσης στο ctDNA της μετάλλαξης KRAS G12DA, γεγονός που υποδηλώνει ουσιαστική αναστολή του μοριακού στόχου και ενισχύει τη βιολογική αξιοπιστία των κλινικών αποτελεσμάτων.
Εξίσου σημαντικό ήταν το προφίλ ασφάλειας και των δύο φαρμάκων. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, κυρίως γαστρεντερικές διαταραχές, ενώ οι σοβαρές τοξικότητες παρέμειναν σχετικά σπάνιες. Τα χαμηλά ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ενισχύουν την πιθανότητα αξιοποίησης των συγκεκριμένων αναστολέων τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία ή άλλους στοχευμένους παράγοντες σε μελλοντικές κλινικές μελέτες.
Παρότι τα αποτελέσματα προέρχονται από πρώιμες κλινικές μελέτες και απαιτείται επιβεβαίωση σε τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης III, οι ειδικοί εκτιμούν ότι οι νέοι αυτοί αναστολείς έχουν τη δυναμική να μεταβάλουν ουσιαστικά τον θεραπευτικό αλγόριθμο του KRAS-μεταλλαγμένου NSCLC. Ιδιαίτερα η δυνατότητα αντιμετώπισης της επίκτητης αντοχής, η πιθανή δραστικότητα στις εγκεφαλικές μεταστάσεις και η ανάπτυξη αποτελεσματικής θεραπείας για την KRAS G12D μετάλλαξη αποτελούν σημαντικά βήματα προς την περαιτέρω εξατομίκευση της θεραπείας. Τα ευρήματα του AACR 2026 επιβεβαιώνουν ότι η στοχευμένη αναστολή του KRAS συνεχίζει να εξελίσσεται με ταχύ ρυθμό και αναμένεται να αποτελέσει έναν από τους πλέον δυναμικούς τομείς της ογκολογίας τα επόμενα χρόνια.
